| FDA與EMA對多種原料藥生產(chǎn)工藝重點(diǎn)監(jiān)測 |
FDA與EMA對多種原料藥生產(chǎn)工藝重點(diǎn)監(jiān)測
在現(xiàn)代醫(yī)藥生產(chǎn)中由于生產(chǎn)中使用的合成方法或?qū)ι锓ㄅ囵B(yǎng)提取的化合物進(jìn)行修飾的情況下，會(huì)牽涉到大范圍的試劑使用，這很自擾的導(dǎo)致藥物產(chǎn)品中殘留試劑雜質(zhì)，其中可能會(huì)造成遺傳毒性和致癌性。而歐美在原料藥進(jìn)口時(shí)，正越來越重視對患者健康引起危險(xiǎn)的小分子雜質(zhì)（API），這一行為受到了醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)生和患者的一致好評。因此美國藥監(jiān)局(FDA)和歐盟藥品管理局（EMA）已經(jīng)提出更高的要求，他們開始進(jìn)一步提高對藥物中出現(xiàn)基因毒性雜質(zhì)監(jiān)測的關(guān)注度。 近年FDA和EMA通過Ames試驗(yàn)一種快速有效無需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的檢測方法，對4000種藥物的基因毒性測試，發(fā)現(xiàn)有44種分子結(jié)構(gòu)是至基因突變的，而結(jié)構(gòu)主要是一些親電試劑。如環(huán)氧化合物，芳胺類，單鹵代伯烷基。雖然芳胺不是親電試劑但是研究發(fā)現(xiàn)它與DNA具有很強(qiáng)的結(jié)合能力形成致癌風(fēng)險(xiǎn)。 而經(jīng)過專人調(diào)查的藥物工藝發(fā)現(xiàn)，它們在原料藥的制造中不是隨機(jī)出現(xiàn)的，它們往往是合成工藝中特別引入的重要催化劑或中間體甚至是不能回避使用的溶劑。這些基因毒素本質(zhì)上是受工藝條件約束的，但是在分離和純化階段原料藥生產(chǎn)商對其有有效的監(jiān)控手段就起到了阻斷這些致癌小分子的關(guān)鍵。 針對這一結(jié)果，F(xiàn)DA和EMA決定要求最終上市藥物每天含有基因毒性物質(zhì)攝入量不能超過1微克。其主要的審查重點(diǎn)在于原料藥生產(chǎn)商一個(gè)藥物合成工藝的完整性。便于監(jiān)測合成路線中各步反應(yīng)引入的含有基因毒性的原料，試劑或催化劑。 如：在一個(gè)12步合成路線的藥物中，我們發(fā)現(xiàn)了9類屬于基因毒性的試劑或催化劑。 FDA和EMA就會(huì)加強(qiáng)這類物質(zhì)在每一步中的監(jiān)測，并于生產(chǎn)商討論在生產(chǎn)過程中通過不同的方法來避免或減少相關(guān)物質(zhì)的使用。并且需要原料藥生產(chǎn)商在有關(guān)基因毒性雜質(zhì)的后處理上詳細(xì)說明純化策略，是使用了傳統(tǒng)的純化技術(shù)：如重結(jié)晶，層析或蒸餾，還是現(xiàn)代純化技術(shù)有機(jī)溶劑納米過濾還是超臨界萃取等。而具體列為重點(diǎn)監(jiān)測的20多個(gè)藥物及其反應(yīng)工藝段，必須向FDA或EMA提供詳細(xì)的工藝反應(yīng)，純化報(bào)告與監(jiān)測手段。同時(shí)FDA推薦Teasdale教授撰寫的《基因毒性雜質(zhì)，策略，辨識(shí)與控制》（Genotoxic Impurities-Strategies for Identification and Control）一書給于原料藥生產(chǎn)商以工藝改進(jìn)指導(dǎo)。 |
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