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Mr. Hideo Tagashira

President

Sekisui Medical Co., Ltd.

3-13-5, Nihombashi, Chuo-ku

Tokyo 103-0027                                                  

Japan

 

Dear Mr. Tagashira:

 

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, Sekisui Medical Co., Ltd., at 4-115 Matsuo, Hachimantai, Iwate, from June 13 to 17, 2016.

FDA在2016年6月13-17日檢查了你們?cè)趲r手的生產(chǎn)場(chǎng)所。

 

This warning letter summarizes significant deviations from current good manufacturing practice (CGMP) for active pharmaceutical ingredients (API).

本警告信總結(jié)了你們?cè)纤幧a(chǎn)CGMP嚴(yán)重違規(guī)情況。

 

Because your methods, facilities, or controls for manufacturing, processing, packing, or holding do not conform to CGMP, your API are adulterated within the meaning of section 501(a)(2)(B) of the Federal Food ,Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

由于你們生產(chǎn)、加工、包裝和保存的方法、設(shè)施和控制不符合CGMP要求，你們的藥品根據(jù)FDCA的定義被認(rèn)為是摻假藥品。

 

We reviewed your July 8, 2016, response in detail and acknowledge receipt of your subsequent correspondence.

我們?cè)敿?xì)審核了你們于2016年7月8日及隨后發(fā)來(lái)的回復(fù)。

 

During our inspection, our investigator observed specific deviations including, but not limited to, the following.

在我們檢查期間，我們的調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)的違規(guī)情況包括但不僅限于以下：

 

1. Failure to maintain complete data derived from all laboratory tests conducted to ensure compliance with established API specifications and standards.

未能維護(hù)化驗(yàn)室實(shí)施用以確保產(chǎn)品符合既定的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試中所產(chǎn)生的完整數(shù)據(jù)。

 

Our investigator found that you failed to maintain complete data from all laboratory analyses, and that you relied on the incomplete information to determine whether your drugs met established specifications. For example:

我們的調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)你們未能維護(hù)所有化驗(yàn)室分析中產(chǎn)生的完整性數(shù)據(jù)，你們依賴這些不完整的信息決策你們的藥品是否符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如：

 

a. Numerous data files were found in the recycle bin folder on the computer connected to gas chromatography instruments GC-4 andGC-6. Specifically, our investigator found deleted data for residual solvent testing for (b)(4) lot (b)(4) in the recycle bin. Your records show that you retested the lot without documented justification or an investigation. You retained only the final test result.

在與氣相色譜儀器GC-4和GC-6連接的計(jì)算機(jī)的回收站文件夾里發(fā)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)文件。具體情況是這樣的，我們的調(diào)查人員在回收站里發(fā)現(xiàn)了被刪除的某某批號(hào)的殘留溶劑檢測(cè)數(shù)據(jù)。你們的記錄顯示你們重新檢測(cè)了這個(gè)批號(hào)，但沒(méi)有文件記錄的論證，也沒(méi)有調(diào)查。你們只保存了最后的檢測(cè)結(jié)果。

 

b. During the inspection our investigator requested residual solvent release test data for two of your API, (b)(4) and (b)(4).You were unable to retrieve this data.

在檢查期間，我們的調(diào)查人員要求查看2批原料藥的殘留溶劑放行檢測(cè)數(shù)據(jù)。你們無(wú)法恢復(fù)這些數(shù)據(jù)。

 

Any data created as part of a CGMP record must be retained so that it can be evaluated by the quality unit as part of release criteria and maintained for CGMP purposes.

所有作為CGMP記錄創(chuàng)建的數(shù)據(jù)都必須保存，這樣才能由質(zhì)量部門(mén)作為放行標(biāo)準(zhǔn)的一部分進(jìn)行評(píng)估，并且為符合CGMP要求而進(jìn)行保存。

 

We acknowledge that you commit to revising your SOP for archiving data. Your response is inadequate because it does not explain your failure to maintain complete records prior to the inspection. You also did not address validation of the systems you use to archive your data.

我們知曉你們承諾要修訂你們歸檔數(shù)據(jù)的SOP。你們的回復(fù)是不充分的，因?yàn)檫@并沒(méi)能解釋你們未能在檢查之前維護(hù)完整記錄的原因。你們也沒(méi)有說(shuō)明你們用來(lái)歸檔數(shù)據(jù)的系統(tǒng)的驗(yàn)證問(wèn)題。

 

2. Failure to prevent unauthorized access or changes to data, and failure to provide adequate controls to prevent omission of data.

未能防止未經(jīng)授權(quán)的進(jìn)入或更改數(shù)據(jù)，未能提供足夠的控制來(lái)防止數(shù)據(jù)刪除。

 

Our investigator observed that your laboratory systems lacked controls to prevent deletion of and alterations to electronic raw data. You do not have adequate controls for seven of (b)(4) high performance liquid chromatography (HPLC) systems and one of (b)(4) gas chromatography systems. For example, the audit trail on HPLC 15 did not record the (b)(4)batch (b)(4) assay. Your records indicate that the assay was performed on March 3, 2014, but your audit trail shows no assays performed between February 28 and March 4, 2014. Moreover, your analyst demonstrated to our investigator that he could change the data, including injection time and date, without the changes being captured in the audit trail, prior to printing the results.

我們的調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)你們化驗(yàn)室系統(tǒng)缺乏控制，不能防止對(duì)電子原始數(shù)據(jù)的刪除和修改。你們的9臺(tái)HPLC系統(tǒng)和1臺(tái)GC系統(tǒng)都沒(méi)有充分的控制。例如，HPLC15的審計(jì)追蹤沒(méi)有記錄某批次的含量。你們的記錄顯示含量是在2014年3月3日檢測(cè)的，但你們的審計(jì)追蹤顯示在2014年2月28日至3月4日之間都沒(méi)有檢測(cè)過(guò)含量。還有，你們的化驗(yàn)員向我們的調(diào)查人員證實(shí)他可以在結(jié)果打印之前更改數(shù)據(jù)，包括進(jìn)樣時(shí)間和日期，并且其操作是審計(jì)追蹤無(wú)法捕獲的。We acknowledge that you have committed to upgrading your analytical systems to be compliant with CGMP requirements. However, procuring new instruments, installing new and upgraded data acquisition software, and enabling various features on software are not sufficient alone. These steps will be effective only if you implement appropriate procedures and systems to ensure that your quality unit reviews all production and control data and associated audit trails as part of the batch release process.

我們知曉你們已承諾要更新你們的分析系統(tǒng)，以符合CGMP要求。但是，采購(gòu)新的儀器、安裝新的和升級(jí)過(guò)的數(shù)據(jù)采集軟件、激活不同的軟件屬性本身并不充分。只有當(dāng)你們實(shí)施適當(dāng)?shù)某绦蚝拖到y(tǒng)來(lái)確保你們的質(zhì)量部門(mén)會(huì)審核所有生產(chǎn)和分析數(shù)據(jù)以及相關(guān)的審計(jì)追蹤，作為批放行過(guò)程的一部分時(shí)才是有效的。

3. Failure to ensure that your analytical methods used to test API are appropriately validated and verified.
未能確保你們用于檢測(cè)原料藥的分析方法經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證和確認(rèn)。

Our investigator found that your microbiological test methods were not adequately verified and that stability test methods were inadequately validated. For example:
我們的調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)你們的微生物檢驗(yàn)方法沒(méi)有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)，穩(wěn)定性測(cè)試方法的驗(yàn)證不充分。例如：

a. (b)(4) of your nonsterile API are intended foruse in the manufacture of sterile finished dosage forms for U.S. distribution. You did not appropriately verify your test methods for total aerobic microbial count and total combined yeasts and molds. Specifically, you did not show that these methods are capable of recovering microorganisms in the presence of the API.
你們的非無(wú)菌原料藥某個(gè)批次要用于美國(guó)市場(chǎng)的無(wú)菌制劑生產(chǎn)，但你們沒(méi)有恰當(dāng)?shù)卮_認(rèn)你們的TAMC和TCYM檢驗(yàn)方法。具體情況是這樣的，你們沒(méi)有展示出這些方法有能力在有原料藥存在的情況下具有回收微生物的能力。

b. You did not demonstrate that your stability test methods are capable of detecting and resolving degradants from the main component as well as other (b)(4) components. Specifically, you did not perform forced degradation studies for the related-substance test methods for (b)(4),(b)(4), and (b)(4).
你們沒(méi)有證明你們的穩(wěn)定性檢測(cè)方法有能力從主成分及其它成分中檢出和分離降解產(chǎn)物。具體情況是，你們沒(méi)有實(shí)施某相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法的強(qiáng)降解試驗(yàn)。

We acknowledge that you have committed to verifying and validating your test methods, but you did not include a plan to evaluate API within expiry that were distributed to the United States.
我們知曉你們已承諾要確認(rèn)和驗(yàn)證你們的檢驗(yàn)方法，但你們沒(méi)有包括一份評(píng)估已銷(xiāo)往美國(guó)且仍在有效期內(nèi)的原料藥的計(jì)劃。

Data Integrity Remediation  數(shù)據(jù)完整性彌補(bǔ)措施

Your quality system does not adequately ensure the accuracy and integrity of data to support the safety, effectiveness, and quality of the drugs you manufacture. We acknowledge that you are using a consultant to audit your operation and assist in meeting FDA requirements. In response to this letter, provide the following.
你們的質(zhì)量體系不能充分確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，無(wú)法支持你們生產(chǎn)的藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。我們知道你們聘請(qǐng)了顧問(wèn)來(lái)審計(jì)你們的操作，協(xié)助符合FDA要求。在回復(fù)此函時(shí)，提供以下資料：

A.  A comprehensive investigation into the extent of the inaccuracies in data records and reporting. Your investigation should include: 
一份對(duì)數(shù)據(jù)記錄和報(bào)告不準(zhǔn)確性程度的全面調(diào)查。你們的調(diào)查應(yīng)包括：

A detailed investigation protocol and methodology; a summary of all laboratories, manufacturing operations, and systems to be covered by the assessment; and a justification for any part of your operation that you propose to exclude.
詳細(xì)的調(diào)查方案和方法學(xué)；對(duì)評(píng)估所覆蓋的所有化驗(yàn)室、生產(chǎn)操作和系統(tǒng)的總結(jié)，以及對(duì)你們意在排除的操作中所有部分的論證。