| 中國新版GMP與歐盟GMP有哪些區(qū)別？ |
現(xiàn)行WHO GMP廣泛使用于超過一百個(gè)國家的制藥法規(guī)和行業(yè)中，其中主要是發(fā)達(dá)國家。歐盟GMP中強(qiáng)調(diào)的要求與WHO GMP相似，而中國新版GMP于2011年正式生效。本文將介紹并對比歐盟GMP及中國新版GMP，以向藥企闡述二者的區(qū)別。
歐盟GMP概述 EudraLex是歐盟藥品法規(guī)集錦，共有10部。本集錦的第4部是專門收集在歐盟有關(guān)藥品管理的法規(guī)，其中包括對人藥和獸藥藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的解釋。第4部共包括3個(gè)部分、19個(gè)附錄和術(shù)語解釋。 歐盟GMP第一部分為對藥品的基本要求，包括9個(gè)章節(jié)：質(zhì)量管理(2008年2月修訂)，制藥質(zhì)量體系(2013年1月31日生效);人員;廠房和設(shè)備;文件管理;生產(chǎn)管理;質(zhì)量控制;委托生產(chǎn)和檢驗(yàn)，外包活動(2013年1月31日生效);投訴與產(chǎn)品召回;自檢。 修訂后的第一章制藥質(zhì)量體系涵蓋了在ICHQ10有關(guān)制藥質(zhì)量體系指南中描述的概念和原則。涉及的新方法為連續(xù)并持續(xù)的改進(jìn);始終如一地交付適當(dāng)質(zhì)量屬性的產(chǎn)品以及管理審核;識別可以對產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)本身進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)的機(jī)會，同時(shí)高級管理層將參與審核。 歐盟GMP第二部分為對原料藥的基本要求。通過修訂歐盟GMP附錄18，將ICH Q7指南的概念引入了歐盟法規(guī)體系。目前附錄18的內(nèi)容被稱為歐盟GMP指南的第二部分，ICH Q7指南中包含了針對原料藥GMP的統(tǒng)一指南。相關(guān)要求在美國FDA、歐盟和日本的法規(guī)環(huán)境中相同。 歐盟GMP第三部分包括對工廠主文件、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和Q10的額外要求。注意對于出口到歐盟的人用藥品應(yīng)具備制藥質(zhì)量體系(互認(rèn)協(xié)議)MRA批證書和“書面確認(rèn)函”。 歐洲藥品管理局成員國包括法國藥品與保健產(chǎn)品衛(wèi)生安全署、德國聯(lián)邦藥物與醫(yī)療器械所等28個(gè)成員。歐盟內(nèi)由各國家法規(guī)機(jī)構(gòu)對各成員國進(jìn)行GMP檢查。例如，在英國的GMP檢查由英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)督局(MHRA)執(zhí)行。 中國新版GMP概述 中國首部行業(yè)性GMP于1982年在中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定，而在1998年衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP。經(jīng)過5年修訂(分別在1992年和1998年)及兩次公開征求意見，衛(wèi)生部于2010年頒布第4部中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并于2011年3月1日生效。中國2010新版GMP與歐盟GMP的要求非常相似，并與WHO GMP的要求一致。新版GMP包含14個(gè)章節(jié)、313個(gè)條款及5個(gè)附錄。 所有在中國已建及新建制藥設(shè)施都應(yīng)符合新規(guī)定的要求。無菌生產(chǎn)設(shè)施，例如血液制品、疫苗和注射劑等應(yīng)在2013年12月31日之前滿足新版GMP要求。已建口服固體制劑設(shè)施有不超過5年的過渡期來滿足新版GMP要求。在中國，藥品GMP證書的有效期為5年，其對生產(chǎn)企業(yè)的地點(diǎn)有明確規(guī)定，質(zhì)量部門應(yīng)完全獨(dú)立。新版GMP中還明確規(guī)定了質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的學(xué)歷背景和專業(yè)要求。中國GMP對返工、再加工和回收沒有建立詳細(xì)的要求，也沒有詳細(xì)討論驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)及對再驗(yàn)證時(shí)間提出強(qiáng)制要求，但是對于設(shè)計(jì)、分析、清潔和計(jì)算機(jī)驗(yàn)證給出了一定的指導(dǎo)。 法規(guī)的差別 中國制藥企業(yè)目前所面臨的一個(gè)很重要的問題就是其所生產(chǎn)的藥品，在本地銷售及出口時(shí)如何符合本地機(jī)國際上不同的GMP要求。中國GMP僅根據(jù)本地獨(dú)立的體系檢查生產(chǎn)企業(yè)，其依據(jù)中并不包含國際GMP要求，SFDA并不頒發(fā)英文證書。所以，這對于國外買家驗(yàn)證藥企是否滿足國際GMP標(biāo)準(zhǔn)造成一定的困難。此外，在新版GMP中沒有對原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)進(jìn)行定義，但在歐盟GMP第二部分(ICH Q7A)中有明確的說明;在中國原料藥生產(chǎn)要求在D級區(qū)進(jìn)行，這一點(diǎn)在歐盟要求中沒有明確。以下將對中國新版GMP和歐盟GMP的異同進(jìn)行詳細(xì)說明。 質(zhì)量管理 歐盟和新版中國GMP都建立了質(zhì)量體系要求，包括確立相應(yīng)質(zhì)量目標(biāo)，應(yīng)用于從藥品注冊到整個(gè)藥品生產(chǎn)工藝的安全，成效和質(zhì)量控制。歐盟和新版中國GMP引入了相同的質(zhì)量保證概念和ICH Q9引出的風(fēng)險(xiǎn)管理方法。此外，中國新版GMP確立了實(shí)施質(zhì)量目標(biāo)最高管理層人員的責(zé)任，這一點(diǎn)來源于ICH Q10概念。 機(jī)構(gòu)與人員 中國GMP強(qiáng)調(diào)應(yīng)對所有人員提供與崗位相適應(yīng)的培訓(xùn)，而歐盟GMP也要求對員工進(jìn)行培訓(xùn)，但是其更關(guān)注的是適當(dāng)數(shù)量的人員執(zhí)行并監(jiān)督藥品的生產(chǎn)過程。在中國GMP中管理人員應(yīng)具備制藥專業(yè)知識及相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)接受過相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。 在歐盟和中國新版GMP中明確了生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人的主要責(zé)任。然而，新版中國GMP同時(shí)還明確了人員的最低資質(zhì)要求：生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人(藥學(xué)或相關(guān)專業(yè))，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人(藥學(xué)或相關(guān)專業(yè))和質(zhì)量授權(quán)人(藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)位)。 廠房與設(shè)施 新版中國GMP要求潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)壓差設(shè)計(jì)要保證最小10Pa，而對于隔離不同產(chǎn)品線、避免混淆的要求兩個(gè)法規(guī)也有不同之處，歐盟GMP規(guī)定“不同產(chǎn)品間不能靠近包裝，除非有物理隔離”，中國GMP對于生產(chǎn)企業(yè)和設(shè)施的選置則明確要求廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)，布局應(yīng)當(dāng)合理。對于清潔空氣，中國GMP和歐盟GMP 要求相同。 設(shè)備 歐盟GMP和新版中國GMP都要求生產(chǎn)設(shè)備需要根據(jù)規(guī)范，按照預(yù)期的目的合理設(shè)計(jì)、安置和維護(hù)，以避免錯(cuò)誤和污染的風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)備需要根據(jù)建立的規(guī)程清潔，設(shè)備維護(hù)和維修不能影響產(chǎn)品質(zhì)量，設(shè)備需要按照已批準(zhǔn)的SOP使用和清潔。中國新版GMP更加明確地指出： · 詳細(xì)分發(fā)和撤銷的操作規(guī)程; · 盡可能使用食品級潤滑油; · 應(yīng)制定維護(hù)規(guī)程; · 應(yīng)詳細(xì)規(guī)定清潔的操作規(guī)程; · 有設(shè)備標(biāo)識; · 有校準(zhǔn)標(biāo)識; · 對用水質(zhì)量的要求(至少采用飲用水)。 物料與產(chǎn)品 中國新版GMP要求進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。而自2013年起，歐盟規(guī)定如果出口國監(jiān)管部門出具GMP證書，證明以下方面，則允許第三方出口國的原料藥出口到歐盟： · 出口國GMP標(biāo)準(zhǔn)等同于歐盟標(biāo)準(zhǔn); · 生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施定期的嚴(yán)格檢查，包括飛行檢查。如果發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)應(yīng)采取相應(yīng)措施。 · 如發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)，第三方出口國應(yīng)立即將該信息告知?dú)W盟(通過成員國監(jiān)管部門)。 對于藥品的質(zhì)量，如果原料藥生產(chǎn)不符合GMP要求則不能夠被接受。如果不能提供“書面證明”，則壓力和責(zé)任將轉(zhuǎn)移到歐盟法規(guī)機(jī)構(gòu)，其應(yīng)對第三方國家進(jìn)行檢查?？赡艿慕鉀Q方法有：歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)在第三方國家安排監(jiān)管人員，對法規(guī)提供更詳細(xì)的信息;將截止日期延遲數(shù)月等。 物料與產(chǎn)品 新版中國GMP要求，應(yīng)指定庫存管理的標(biāo)準(zhǔn)，例如先進(jìn)先出或近效期先出。使用計(jì)算機(jī)化倉儲管理的，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。應(yīng)建立專門的文檔，保存經(jīng)簽名批準(zhǔn)的印刷包裝材料原版實(shí)樣。 確認(rèn)與驗(yàn)證 歐盟GMP(附錄15)和中國新版GMP 對驗(yàn)證設(shè)備、工藝的清潔方法的要求一致，通過一系列驗(yàn)證階段來證明其適用性并符合標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先批準(zhǔn)的方案實(shí)施，應(yīng)當(dāng)出具確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備正式放行的最終報(bào)告。二者都支持定期工藝驗(yàn)證的要求。 中國新版GMP并沒有涉及回顧性或同步工藝驗(yàn)證，但指明驗(yàn)證的范圍應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估確定。與歐盟GMP附錄11計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證中不同，中國GMP并沒有詳細(xì)討論，例如電子簽名或電子記錄。在此問題上，中國GMP僅基于數(shù)據(jù)安全考慮要求密碼和備份。 文件管理 歐盟GMP和中國新版GMP在文件控制方面要求相同，都認(rèn)為文件是作為質(zhì)量保證系統(tǒng)最根本的單元之一。兩者都認(rèn)同文件可以是電子源文件或者紙質(zhì)文件，并且文件應(yīng)根據(jù)需要發(fā)布和批準(zhǔn)，并應(yīng)設(shè)定生效期。兩者都建立了生產(chǎn)批記錄和批包裝記錄的要求，以及工藝、清潔、取樣、測試、設(shè)備和儀器記錄表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。這些操作的結(jié)果需要進(jìn)行記錄。文件副本應(yīng)與原件相同。中國新版GMP鼓勵(lì)使用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動打印的記錄和圖表。其他涉及的新要求及特殊要求如下： 批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期1年后(歐盟GMP中此年限為至少5年); 在生產(chǎn)和包裝操作要求中要包括預(yù)期產(chǎn)量; 要求在SOP中應(yīng)包括變更歷史; 批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號; 文件應(yīng)當(dāng)定期審核(歐盟GMP也有相應(yīng)要求); 生產(chǎn)管理; 生產(chǎn)、包裝、倉儲和分發(fā)應(yīng)有書面操作規(guī)程; 對材料和設(shè)備應(yīng)檢查、識別并在批記錄中記錄; 檢查產(chǎn)量和物料平衡; 兩個(gè)法規(guī)中此章節(jié)的主要目的都是防止污染和交叉污染; 在包裝前后檢查清場情況。 在中國新版GMP中區(qū)分了管理職能和質(zhì)量職能。質(zhì)量部門負(fù)責(zé)確保藥品質(zhì)量，管理部門領(lǐng)導(dǎo)質(zhì)量部門，但是二者還應(yīng)該相互獨(dú)立。在歐盟GMP中，質(zhì)量部門僅向最高管理層匯報(bào)。 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 在中國新版GMP中包括了對實(shí)驗(yàn)室人員的最低要求(至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷)。根據(jù)新版GMP，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案中應(yīng)包括貯存條件，持續(xù)穩(wěn)定性考察的貯存條件應(yīng)當(dāng)采用《中華人民共和國藥典》規(guī)定的條件，而不是ICH推薦的藥品貯存條件。 中國新版GMP引進(jìn)了目前ICH Q9和Q10的概念，包括變更控制、偏差、CAPA(預(yù)防與糾偏措施)、供應(yīng)商評估、投訴和產(chǎn)品年度回顧。歐盟GMP僅討論了投訴和產(chǎn)品質(zhì)量回顧。在歐洲，工藝是基于標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的，對于每個(gè)工藝都須有相應(yīng)的記錄，記錄維護(hù)屬于質(zhì)量部門的職責(zé)。 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)及自檢 歐盟GMP和新版中國GMP同樣要求委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)必須有書面簽署的合同，并按照合同內(nèi)容進(jìn)行控制，以避免誤解而影響產(chǎn)品和工作質(zhì)量。兩個(gè)法規(guī)當(dāng)局都需要周期性地進(jìn)行自檢以評估質(zhì)量系統(tǒng)實(shí)施和維護(hù)效果，證明工藝和產(chǎn)品是否能夠滿足預(yù)先建立的參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。自檢報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括發(fā)現(xiàn)的所有偏差，如果可行，同時(shí)包括整改措施方案。 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回 新版中國GMP要求每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的發(fā)運(yùn)記錄。在歐盟GMP中的人用醫(yī)療產(chǎn)品良好流通指南中也有相應(yīng)要求。歐盟GMP和新版中國GMP都要求指定責(zé)任人負(fù)責(zé)召回，召回應(yīng)能夠隨時(shí)啟動，并迅速實(shí)施。需要時(shí)，書面規(guī)程應(yīng)定期查看和更新。應(yīng)有召回報(bào)告，在報(bào)告中總結(jié)召回情況。召回的產(chǎn)品需要標(biāo)識，并分開存儲于安全區(qū)域，等待進(jìn)一步處理決定。 產(chǎn)品驗(yàn)證與文件 中國新版GMP中沒有詳細(xì)討論驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，但是對于設(shè)計(jì)、分析、清潔和計(jì)算機(jī)驗(yàn)證給出了一定的指導(dǎo)，也沒有對再驗(yàn)證的時(shí)間提出強(qiáng)制要求。在歐盟GMP中，驗(yàn)證文件和方案由質(zhì)量部門批準(zhǔn)，而中國新版GMP要求企業(yè)應(yīng)建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件，相關(guān)文件應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。中國GMP中沒有區(qū)分藥品GMP和API的GMP。中國新版GMP設(shè)施附錄2(原料藥)專門討論了原料藥的生產(chǎn)，而歐盟則在ICH Q7中討論了API的相關(guān)問題。 質(zhì)量部門人員資質(zhì)(質(zhì)量受權(quán)人) 中國新版GMP要求質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷(或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格)，具有至少5年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少1年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。此外，還對生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人的資質(zhì)設(shè)定了要求，其應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷，或中級專業(yè)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格，具有至少3年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有1年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)。 實(shí)施中國新版GMP的挑戰(zhàn)及認(rèn)證評定標(biāo)準(zhǔn) “對于GMP審查員和企業(yè)員工繁重的培訓(xùn)工作;在3~5年內(nèi)檢查超過4000家企業(yè);改變檢查方法，即從簡單的檢查表核對項(xiàng)到復(fù)雜的基于風(fēng)險(xiǎn)的方法。”這3項(xiàng)是實(shí)施中國新版GMP所面臨的巨大挑戰(zhàn)。新版GMP關(guān)注的重點(diǎn)是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的總體有效性，這體現(xiàn)了新版GMP全新且務(wù)實(shí)的法規(guī)理念。對于復(fù)雜且基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查方法，風(fēng)險(xiǎn)來源于產(chǎn)品類型、偏差性質(zhì)和出現(xiàn)的概率，所以以前具體的檢查項(xiàng)目清單不再適用，這些同樣是GMP檢查員面臨的新挑戰(zhàn)。 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)中將現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷分為以下3類： 嚴(yán)重缺陷，與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，可能對使用者造成危害的; 主要缺陷，與藥品GMP要求的重大偏離; 一般缺陷，與藥品GMP要求有偏離，但不屬于嚴(yán)重或主要缺陷的。 若現(xiàn)場檢查僅發(fā)現(xiàn)一般缺陷或僅發(fā)現(xiàn)一定數(shù)量的主要缺陷，且能夠提出針對主要缺陷和一般缺陷的整改措施證明有能力采取措施進(jìn)行糾正的藥品生產(chǎn)企業(yè)將通過GMP認(rèn)證。如果檢查中發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重缺陷或多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能有效控制其生產(chǎn)過程的，或主要缺陷和一般缺陷的整改情況不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，則藥品生產(chǎn)企業(yè)將不能通過GMP認(rèn)證。 評定標(biāo)準(zhǔn)中還指出，在國家藥監(jiān)局或地方藥監(jiān)局提出審核意見時(shí)，可以綜合考慮多項(xiàng)缺陷。因此，可能將缺陷級別升級;而經(jīng)過糾正的缺陷也可能降級為較低等級的缺陷。此外，若發(fā)現(xiàn)主要缺陷，國家藥監(jiān)局或地方藥監(jiān)局應(yīng)在主要缺陷改正措施完成後再次進(jìn)行現(xiàn)場檢查。 |
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