| FDA對(duì)印度"Emcure Pharmaceuticals"(無菌生產(chǎn))發(fā)布警告性 |
你公司未能建立和遵守適當(dāng)?shù)臅娉绦颍靡苑乐箲?yīng)為無菌的藥品的微生物污染微生物，包括所有無菌和滅菌工藝的驗(yàn)證（21CFR211.113(b)）。
你們的操作工將一個(gè)XX茶杯放在ISO7級(jí)（B級(jí)）區(qū)域地板上，收集從XX單元出來的水。由于操作工人在ISO5級(jí)（A級(jí)潔凈區(qū)）操作灌裝線，他們使用了杯子里的東西來潤(rùn)濕活塞驅(qū)動(dòng)的機(jī)械裝配。 日常無菌灌裝操作中，操作工用手和膝蓋趴在灌裝線下面的地板上。 一個(gè)操作工人用手從開口的西林瓶上方將西林瓶導(dǎo)入XX。 在設(shè)置期間，一個(gè)操作工人將未裝袋滅菌的工具從ISO7級(jí)移到ISO5級(jí)區(qū)域，將工具放在灌裝區(qū)內(nèi)加塞的設(shè)備附近。 在XX于ISO7級(jí)區(qū)域的灌裝中，一個(gè)操作工人將一個(gè)滅過菌的蓋子從XX容器掉到地上，然后他撿起來放回到容器上。 在灌裝室里進(jìn)行無菌灌裝之前，無菌裝配中，操作工人將眼鏡戴在前額上，皮膚暴露出來。 操作工人打開XX屏障XX用裸手調(diào)節(jié)或從生產(chǎn)線上移動(dòng)西林瓶，沒有使用限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）XX。 操作工人將不受保護(hù)的滅過菌的RABS 某某從某某ISO5級(jí)區(qū)域拿進(jìn)ISO7級(jí)區(qū)域，然后再拿進(jìn)移動(dòng)的層流（LAF）ISO5級(jí)區(qū)域。 你們的程序BRD/GEN/011/08，在潔凈區(qū)里的操作和無菌規(guī)范，限制操作工接觸地板或俯身向開口的西林瓶。上述例子顯示你們的操作工實(shí)際是這么做的。 盡管你的驗(yàn)證報(bào)告 PRD/PQ/107-04 REP-07 使用了RABS某某的灌裝模式，這是需要遵守的，但檢查報(bào)告也記錄了操作工在XX生產(chǎn)中沒有遵守經(jīng)過驗(yàn)證的RABS灌裝模式參數(shù)設(shè)置。例如，RABS某某里面一個(gè)XX沒有進(jìn)行適當(dāng)?shù)膮?shù)設(shè)置，以確保按程序中所述的對(duì)XX表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏缇?br /> 你們的設(shè)施設(shè)計(jì)可能會(huì)對(duì)生產(chǎn)的產(chǎn)品有增加的污染風(fēng)險(xiǎn)。例如，我們觀察到一個(gè)雇員在灌裝設(shè)備下爬行到實(shí)施其它關(guān)鍵操作的區(qū)域。從灌裝機(jī)器的底部接XX水來潤(rùn)滑設(shè)備，如上所提到的，也引起的對(duì)于你們?cè)O(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)的擔(dān)心。 你們的回復(fù)是不充分的，因?yàn)樗鼉H限于了對(duì)FDA審核過的視頻記錄的審核，以及FDA的483表上所提到的內(nèi)容。你們的回復(fù)沒有包括對(duì)所有可以獲取的視頻的評(píng)估，以找出可能受到不充分的無菌規(guī)范影響的所有批次以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。 在對(duì)此信進(jìn)行回復(fù)時(shí)，請(qǐng)列出從2014年11月開始至檢查結(jié)束時(shí)所有生產(chǎn)的批次。包括你們獨(dú)立第三方對(duì)這些記錄的評(píng)估，以及他們發(fā)現(xiàn)的問題。還應(yīng)包括一個(gè)詳細(xì)的行動(dòng)計(jì)劃，在其中描述對(duì)你們程序做出的修訂，員工培訓(xùn)內(nèi)容，以及對(duì)視頻記錄評(píng)估的過程，由誰做的評(píng)估。 你們公司未能建立化驗(yàn)室控制，其中包括科學(xué)合理性和適當(dāng)?shù)囊?guī)范、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣計(jì)劃，以及檢測(cè)程序，用來確保藥品符合適當(dāng)?shù)蔫b別、劑量、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)（21 CFR 211.160(b)）。 你們的環(huán)境監(jiān)測(cè)（EM）和人員監(jiān)測(cè)（PM）數(shù)據(jù)不可靠，因?yàn)槟銈冇脕韺?shí)施EM和PM測(cè)試的原料和程序有問題。這些程序中的多個(gè)要素不具有科學(xué)合理性，包括以下： 我們的調(diào)查員觀察了你們用于XX設(shè)施培養(yǎng)器表面和人員監(jiān)測(cè)的干培養(yǎng)碟。我們記錄下XX碟中36個(gè)在工廠的XX培養(yǎng)器中顯示出過干和失水。 你們的回復(fù)說你們啟動(dòng)了一個(gè)研究來評(píng)估在XX碟中的失水跡象。你們承諾要換成外包XX和YY碟供應(yīng)商。但是，你們?cè)谥暗臏y(cè)試中使用了干的XX碟，這是不科學(xué)合理的，你們的結(jié)果有問題。 在對(duì)此信回復(fù)時(shí)，請(qǐng)指出你們要采取的措施，來確定是否在此條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品符合限度。還要解釋你們將如何來加強(qiáng)對(duì)化驗(yàn)室控制，以防止在將來使用不適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基。 你們的灌裝區(qū)域EM數(shù)據(jù)沒有說明在RABS里的取樣位置，該RABS用于灌裝和XX操作。SOP QCD/MIC/034-10擦拭取樣表面監(jiān)測(cè)程序不要求從預(yù)先確定的XX位置取樣，該位置在你們的灌裝和XX操作中被鑒別為關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，而是允許操作人員自己來確定取樣位置。另外，你們只是收集了一個(gè)從XX位置的XX擦拭樣品，沒有在日常無菌操作中所用的其它XX中取樣。 你們公司缺乏生產(chǎn)線XX無菌操作的人員監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。在化驗(yàn)室里的人員監(jiān)測(cè)文件中沒有找到灌裝操作參與人員的。 根據(jù)你們的回復(fù)，很難準(zhǔn)確對(duì)應(yīng)特定的員工放置采樣碟，因?yàn)榈記]有唯一的識(shí)別。你們說操作工按無菌規(guī)范進(jìn)行了培訓(xùn)，但我們觀察到的做法“偏差”要求，你們“認(rèn)為嚴(yán)重脫離工廠管理”。另外，你們環(huán)境監(jiān)測(cè)程序中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)“特別疑似有數(shù)據(jù)完整性問題以及數(shù)據(jù)造假”。 除了你們EM和PM程序的不充分外，我們檢查中記錄了你們的目視檢查程序是不可靠的。你們對(duì)操作工的資格確認(rèn)和再確認(rèn)沒有包括對(duì)操作工是否具備發(fā)現(xiàn)和識(shí)別未知產(chǎn)品缺陷或在琥珀色西林瓶中產(chǎn)品缺陷識(shí)別能力的確定。 例如，一個(gè)檢查員未能正確識(shí)別出你們SOP “PRD/VAL/003 -05目視檢查操作人員資格確認(rèn)”中定義的主要缺陷。你們的檢查員錯(cuò)誤地識(shí)別了三個(gè)含有纖維物料的XX西林瓶，其一個(gè)有顆粒物，一個(gè)是容積不對(duì)。第二個(gè)檢查員也沒能正確找出有纖維的兩支，有顆粒物的兩支，以及灌裝體積不正確的一支。 你們的SOP“PRD/OPN/065-09 西林瓶目視檢查”允許檢查員自主將缺陷進(jìn)行分級(jí)，例如，玻璃開裂，可以作為關(guān)鍵，也可以作為主要問題。你們的SOP沒有客觀的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 除了你們目視檢查員的培訓(xùn)和資格重新確認(rèn)以外，還要說明你們要如何確保有會(huì)有存在關(guān)鍵缺陷的批次放行用于市場(chǎng)銷售，因?yàn)槟銈兊哪恳暀z查程序依賴于目視檢查員對(duì)缺陷關(guān)鍵程度的主觀決定，而檢查員在檢查中并不能正確地對(duì)缺陷進(jìn)行分級(jí)。對(duì)由資格有問題的員工進(jìn)行目視檢查并放行銷售的產(chǎn)品執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并提供評(píng)估結(jié)果。說明你們已采取的措施來確保不會(huì)有患者被，或?qū)⒈槐┞队诰哂嘘P(guān)鍵缺陷的藥品之下。 你們公司未能確保包括所有測(cè)試中產(chǎn)生的完整數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)室必須數(shù)據(jù)，以確保符合既定規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)(21 CFR 211.194(a))。 無菌灌裝區(qū)域里主動(dòng)空氣監(jiān)測(cè)EM記錄報(bào)告了已收集的樣品，而實(shí)際上這些樣品沒有被采集過，有些文件記錄報(bào)告了零CFU的EM結(jié)果，而實(shí)際上這些所謂的報(bào)告結(jié)果的樣品根本都沒有被采集過。FDA在檢查期間審核過的同步錄制視頻記錄顯示這些EM樣品并沒有被采集過，即使你們的實(shí)驗(yàn)室記錄報(bào)告了這些樣品的檢測(cè)結(jié)果。我們的調(diào)查員發(fā)現(xiàn)你們公司假造多個(gè)藥品中未采集過的樣品的EM結(jié)果，包括XX注射劑USP批號(hào)和XX注射劑批號(hào)XX。 盡管你們的化驗(yàn)室里對(duì)這些藥品和批次的記錄顯示你們收集了主動(dòng)空氣樣品，我們?cè)跈z查期間審核的視頻證明你們操作人員并沒有實(shí)際地取樣。在檢查期間，你們的微生物化驗(yàn)員確認(rèn)這些EM樣品從來都沒有被采集過。另外，有兩個(gè)微生物化驗(yàn)員告訴調(diào)查員說，這些培養(yǎng)基碟子有標(biāo)簽，放進(jìn)去培養(yǎng)，弄好好像是真的在環(huán)境中暴露采過樣似的。但是，這些培養(yǎng)基的真的從來沒有實(shí)際地暴露在環(huán)境過。你們的微生物化驗(yàn)員說因?yàn)?ldquo;工作壓力”一直都是這么做的。由于EM結(jié)果是假造的，并沒有CFU生產(chǎn)，你們不能確保你們公司在此區(qū)域生產(chǎn)的注射劑藥品在無菌灌裝工藝結(jié)束時(shí)是無菌的。 我們對(duì)2014年1月至2014年9月期間EM記錄的審核發(fā)現(xiàn)，在XX車間XX灌裝線和YY車間的灌裝線沒有樣品曾經(jīng)超出過行動(dòng)限。但是，在我們對(duì)你們化驗(yàn)室的檢查期間，我們發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)箱里有12個(gè)微生物碟，顯示EM結(jié)果需要進(jìn)一步行動(dòng)。 這些EM記錄提供了環(huán)境趨勢(shì)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，以及環(huán)境控制在一個(gè)批次的無菌灌裝期間是否維持良好。環(huán)境監(jiān)測(cè)可以主動(dòng)識(shí)別出潛在的污染途徑，在藥品污染發(fā)生之前即可以采取措施糾正。 在你們的回復(fù)中，你們聲明“在管理、監(jiān)管和執(zhí)行環(huán)境監(jiān)測(cè)程序中有嚴(yán)重差距，尤其是可疑的數(shù)據(jù)完整性的數(shù)據(jù)造假問題”。你們的回復(fù)也指出了你們已修訂的程序，提供了培訓(xùn)，審核了2013年3月至2015年1月的文件。你們的調(diào)查確認(rèn)了EM樣品并沒有被采集過，“數(shù)據(jù)是偽造的”。你們?cè)诨貜?fù)中說明了這些問題，采取了一些糾正措施。但是，你們的回復(fù)是不充分的，因?yàn)槟銈儧]有說明你們要如何確保在檢查之前產(chǎn)生的EM記錄是準(zhǔn)確可靠的，或者你們報(bào)告的一些EM數(shù)據(jù)的偽造行為可能對(duì)你們藥品質(zhì)量的影響。 我們?cè)跈z查后收到了你們的XX，你們管理層的變更，以及你們聘用顧問的情況。但是，你們的調(diào)查沒有延伸至所有可能受到你們被質(zhì)疑的做法影響的系統(tǒng)和區(qū)域。你們沒有提供足夠的數(shù)據(jù)來證明所有放行銷售的藥品其無菌灌裝操作過程都是在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制中生產(chǎn)的。 另外，數(shù)據(jù)造假和篡改，以及你們依賴不完整記錄放行產(chǎn)品用于銷售，是重復(fù)的違規(guī)行為。在2014年2月對(duì)相同工廠固體制劑生產(chǎn)的檢查也報(bào)告了數(shù)據(jù)篡改和檢驗(yàn)結(jié)果偽造，以及其它的化驗(yàn)室規(guī)范缺陷，當(dāng)時(shí)引起了對(duì)美國(guó)市場(chǎng)藥品的召回。 在你們2014年的回復(fù)中，你們做出了類似的承諾，要聘請(qǐng)第三方審計(jì)員對(duì)所有實(shí)驗(yàn)室電子和紙質(zhì)量數(shù)據(jù)實(shí)施綜合審計(jì)，包括所有放行和穩(wěn)定性制劑的測(cè)試。我們2015年檢查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)偽造和篡改行為在你們工廠仍在持續(xù)，說明之前的糾正措施是沒有效果的。 培養(yǎng)基灌裝批XX記錄中顯示由一個(gè)操作工進(jìn)行了“復(fù)核”，這個(gè)操作工當(dāng)時(shí)根本不在工廠。這個(gè)操作工“復(fù)核”了XX個(gè)記錄中的63個(gè)。另外，在此次培養(yǎng)基灌裝中，一個(gè)QA人員簽署了“復(fù)核”2014年12月XX批號(hào)至YY批號(hào)“傳送帶的XX”調(diào)整中觀察復(fù)核，但該QA人員在此調(diào)整過程中根本都沒有出現(xiàn)在灌裝間，也沒有查看?；貜?fù)承認(rèn)簽署QA“復(fù)核”的人員在2014年12月XX批至YY批培養(yǎng)基灌裝期間并沒有出現(xiàn)在現(xiàn)場(chǎng)。 在注射級(jí)USP批號(hào)XX（無菌灌裝，已銷售至美國(guó)市場(chǎng)）開始灌裝前，灌裝機(jī)的消毒不完全。清潔記錄寫的是在2014年11月13日做清潔，從XX時(shí)間到Y(jié)Y時(shí)間，但對(duì)視頻的審核顯示清潔操作與記錄不符合。你們的回復(fù)確認(rèn)了清潔和消毒并不是在2014年11月13日。 在2015年1月29日，一個(gè)操作工在13：30灌裝操作中進(jìn)行了中控重量復(fù)核。此動(dòng)作直到14：15才被記錄下來。另外，另一次重量復(fù)核操作是在XX時(shí)進(jìn)行的，當(dāng)檢查員對(duì)XX進(jìn)行審核時(shí)并沒記錄在記錄上。你們的回復(fù)說發(fā)生在2015年1月29日的活動(dòng)確實(shí)是偏差。 在注射級(jí)USP批號(hào)XX（無菌灌裝，銷往美國(guó)市場(chǎng)）開始灌裝之前，灌裝機(jī)的XX和部件的清潔不完整。清潔記錄寫的是2014年11月26日清潔，從8：57至9：26，但視頻顯示清潔與記錄不符。 |
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